La Orden Antoniana, conocida como "Hermanos Hospitalarios de San Antonio Abad", se estableció en Madrid en el siglo XVII para gestionar un hospital de enfermedades contagiosas. La Orden encargó los planos de su iglesia al arquitecto Pedro de Ribera en 1735, terminando el templo en lo esencial antes de 1742, aunque con simplificación del diseño original y a falta todavía de la construcción de la cúpula que debía cubrir el crucero. La Orden Antoniana, que se había fundido con la Orden Hospitalaria de los Caballeros de San Antón en 1774, fue suprimida por el Breve de Pío VII de 1787. Los Escolapios, establecidos en Madrid en 1753 en las Escuelas Pías de San Fernando en la calle Mesón de Paredes, solicitaron la cesión del edificio, que les fue concedida el 2 de mayo de 1793, encargando al año siguiente al arquitecto Francisco Rivas un proyecto de reforma de la iglesia y el hospital contiguo para adecuarlo a convento y colegio, aunque los trabajos, proseguidos por el arquitecto Vicente Sancho, no finalizaron hasta 1832, como consta en la placa conmemorativa fijada sobre la puerta de acceso a la iglesia. El diseño de remodelación proporcionó a la fachada del templo un aspecto neoclásico al eliminarse la supuesta decoración churrigueresca original, quedando reducida a sus líneas estructurales; sin embargo se mantuvo la planta articulada por Ribera en una sucesión de espacios ovalados con influencias de Guarino Guarini, que otorgaban gran dinamismo al interior anticipando la iglesia de los Santos Justo y Pastor (actual San Miguel) de Vigilio Rabaglio y Santiago Bonavía; aunque se renunció a reconstruir la arruinada cabecera trilobulada original, sustituida por un sencillo presbiterio rectangular más pequeño presidido por un gran retablo neoclásico del propio Rivas finalizado en 1802. Por su parte, al remodelar el hospital se respetó la fuente esquinera trazada por Ventura Rodríguez en 1770, llamada Fuente de los Galápagos, que en 1864 fue sustituida por la mural actual, presidida por un bajorrelieve con dos delfines dentro del encuadramiento diseñado por Rodríguez.
Desde la conclusión de esta remodelación se han producido numerosas reformas, restauraciones y ampliaciones, que han afectado esencialmente al colegio; siendo la más importante la realizada en 1936 para convertirlo en "Cárcel de San Antón" o "Prisión Provincial de Hombres número 2", funcionando como presidio durante la posguerra. Después recuperó el uso escolar hasta su clausura en 1989, cuando es adquirido por el Ayuntamiento debido a su avanzado estado de deterioro. En 1995, un incendio que destruyó buena parte de los elementos más valiosos del interior, como la escalera decorada con pinturas de Alejandro Ferrant, obligó al Ayuntamiento a llevar a cabo varios trabajos de mantenimiento y consolidación, pero tras el acuerdo infructuoso de convertir el edificio en residencia universitaria, en su mayor parte fue cedido al Colegio Oficial de Arquitectos de Madrid para que instalase sus dependencias a cambio de su reforma integral, ejecutada entre 2008 y 2012 según un proyecto del arquitecto Gonzalo Moure –ganador del concurso convocado al efecto-, que sólo preservó los muros exteriores, eliminando los restos que todavía se conservaban del edificio original. Por su parte, la iglesia fue cedida a la fundación Mensajeros de la Paz, que desarrolla numerosas actividades de carácter social pero que ha incorporado numerosos elementos de cartelería y comunicación impropios de un edificio declarado BIC. A pesar de todo, conserva retablos e imágenes del siglo XVIII y frescos y vidrieras del XIX, además de las reliquias de San Valentín y una copia del lienzo La última comunión de San José de Calasanz, original ejecutado por Goya para esta iglesia que hace unos años se desplazó al Museo Calasancio de Madrid, a pesar de ser uno de los elementos clave por los que la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando defendía en 1974 la declaración de este edificio como Monumento Nacional.
