La iglesia de San Cayetano vino a sustituir en el siglo XVII un modesto oratorio particular en la calle del Oso dedicado a Ntra. Sra. del Favor y S. Marcos, que fue donado en 1635 a la Orden de los Teatinos para que estableciesen su convento en Madrid; aunque hasta 1671 no arrancaron las obras del edificio actual a cargo del arquitecto Marcos López –que sería responsable de su original planta en cruz griega con cinco cúpulas: la mayor del crucero y otras cuatro en las esquinas-, quien las dirigió hasta su muerte en 1688. Puede que entonces tuviese lugar una intervención no documentada de José Benito de Churriguera, pero los trabajos se vieron ralentizados por dificultades económicas, de modo que todavía estaban en una fase inicial cuando en 1722 se hizo cargo de los mismos el arquitecto Pedro de Ribera, a quien se debe el proyecto definitivo, que se llevó a término con algunas variaciones respecto a sus trazas, pues la altura de las torres se redujo a un solo piso, se renunció a las capillas tetralobuladas a ambos lados del presbiterio, y tampoco se levantó el magnífico convento trasero. En cambio, la fachada reproduce con bastante fidelidad el esquema propuesto, con un cuerpo bajo dividido por pilastras compuestas en siete tramos, los tres centrales ocupados por los arcos de acceso al atrio y coronados por sendas hornacinas en las que se instalaron unas magníficas estatuas de Nuestra Señora del Favor, San Cayetano y San Andrés Avelino labradas en 1738 por el escultor Juan de Villanueva con su discípulo y yerno Andrés de los Helgueros. Sobre este cuerpo bajo corría una balaustrada de forja –con antepecho de piedra en el proyecto- que enlazaba las dos torres y delimitaba una terraza corrida ante un espectacular frontispicio retranqueado, de perfil mixtilíneo y coronado por jarrones y flameros. En el interior también se respetaron básicamente las decoraciones en escayola propuestas por Ribera -como las originalísimas parejas de ménsulas enroscadas flanqueando veneras que sustituyen a las tradicionales pechinas en las capillas angulares-, aunque los sorprendentes óculos lobulados de la elevada cúpula del crucero fueron sustituidos por ventanas rectangulares en la versión simplificada que se ejecutó tras la muerte en 1742 de Ribera, que fue enterrado en este templo junto a sus padres, su hermana y sus dos últimas esposas. A partir de entonces los trabajos prosiguieron a cargo supuestamente de Francisco Moradillo, y sólo culminaron en 1761, cuando Carlos III encargó a Francisco Sabatini un gran retablo mayor de ”mármoles, jaspes y bronces” que -a juzgar por el presupuesto- había de superar al de la catedral de Segovia, aunque por desgracia el ambicioso proyecto no se llevó a cabo.
En 1822 el gobierno liberal expulsó del convento contiguo a los monjes teatinos, que partieron a la casa madre zaragozana de Santa Isabel, y catorce años después tocó la expulsión de los franciscanos gilitos que les habían sustituido, por lo que el templo se convirtió en filial de la parroquia de San Millán de la plaza de la Cebada; asumiendo la titularidad cuando ésta fue derribada en 1869, al tiempo que se instalaba aquí su retablo mayor –para sustituir uno fingido en trampantojo hacia 1845-, que era una obra maestra anónima de mediados del siglo anterior con esculturas de Roberto Michel, al que se incorporó la Virgen de la Merced para sustituir la imagen titular original.
La iglesia llegó al siglo XX sin demasiadas pérdidas más allá de la mutilación del imafronte que remataba la fachada, cortado a la altura de la cubierta a dos aguas que ocultaba; pero por desgracia fue incendiada en julio de 1936, al comienzo de la Guerra Civil, perdiéndose imágenes y retablos –muchos procedentes también de San Millán- así como las pinturas de santos teatinos por Luis González Velázquez que decoraban las pechinas de la cúpula, que se arruinó, aunque el conjunto pudo salvarse gracias a los trabajos de apeo realizados por el arquitecto Fernando Chueca Goitia. En 1962 el templo fue abierto de nuevo al culto a falta de rehabilitar las capillas angulares, que se han ido recuperando sucesivamente bajo la dirección del arquitecto Manuel Manzano-Monís en un lento proceso de restauración que se prolongó de 1980 a 1991, quedando todavía pendiente la recuperación de los chapiteles de remate de las torres y de las capillas. El interior, ya totalmente remozado, se ha amueblado con retablos barrocos de los siglo XVII y XVIII.
