Aunque no aparece mencionada en el Fuero de Madrid de 1202, la iglesia de San Ginés de Arlés ya existía en el siglo XII, pero extramuros de la villa, en el arrabal de su nombre. Debido al establecimiento de la capitalidad durante el reinado de Felipe II aumentó su feligresía, lo que motivó unas obras de reforma y ampliación del templo. Sin embargo, en 1641, se produjo el hundimiento de una nave seguido al año siguiente por el de la capilla mayor, lo que provocó que se levantase una nueva iglesia, encargándose la ejecución a los maestros Juan Ruiz, Juan Melendo y Cristóbal Pérez sobre trazas del Hermano Francisco Bautista y Fray Lorenzo de San Nicolás, ejecutándose en dos fases: entre 1641 a 1645 se levantó la nave del templo y entre 1655 y 1671 la cabecera, ejecutada a solas por Juan Ruiz sobre trazas propias. La iglesia es de planta de cruz latina con tres naves divididas en tres tramos, con amplias capillas laterales de planta cuadrada, y crucero cubierto con cúpula sobre pechinas, sin tambor pero con linterna hoy desaparecida. La nave central -más ancha que las laterales- se cubre por una bóveda de cañón perforada por lunetos. Juan Ruiz fue también el encargado de diseñar y construir entre 1651 y 1659 la nueva Capilla del Santo Cristo de la Redención situada a los pies de la iglesia, que presenta planta de cruz latina de una sola nave con pequeña cúpula en el crucero, y cuyo retablo de mármol negro toledano de San Pablo, ejecutado sobre trazas de Sebastián Herrera Barnuevo con ángeles considerados de Pompeo Leoni, fue costeado en parte por Felipe IV.
La iglesia se encuentra algo modificada en su interior al haber sufrido una renovación neoclásica a finales del siglo XVIII a cargo de Juan de Villanueva, que retiró retablos y adornos barrocos. Mayor trascendencia tuvo el incendio que en 1824 destruyó las capillas del lado de la epístola y la mayor, que fue reconstruida inmediatamente por el arquitecto Juan Antonio Cuervo, que diseñó el retablo actual donde se admira el Martirio de San Ginés pintado por Francisco Rizi en el siglo XVII. Una nueva reforma de importancia tuvo lugar entre 1870 y 1872 a cargo del arquitecto José María Aguilar, que transformó la descuidada fachada norte hacia la calle Arenal, que se convirtió en la principal al crear sobre el antiguo cementerio abandonado un atrio de acceso con una lonja de entrada compuesta por una galería de tres arcos carpaneles decorada con motivos neoplaterescos, que extendió a los cuerpos laterales preexistentes.
Durante la Guerra Civil (1936-1939) recibió el impacto de varios proyectiles, pero su tesoro artístico apenas sufrió pérdidas pues las pinturas e imágenes habían sido trasladadas al Museo del Prado, volviendo a su lugar al finalizar la contienda. Entre 1956 y 1964 se llevó a cabo una nueva restauración bajo la dirección del arquitecto José Luis Marín, que pretendió dar al templo una apariencia más acorde con el “estilo de los Austrias” correspondiente a la época de su construcción, eliminando la decoración neoplateresca y picando el revoco para descubrir la fábrica original de aparejo toledano, con verdugadas de ladrillo visto delimitando cajas de mampostería. También cambió las columnas del atrio por otras toscanas inspiradas en las del hospital toledano de Tavera, y elevó la altura de la fachada con un tercer cuerpo centrado por una hornacina con la estatua del santo titular de Antonio M. Penella, y rematado por un gran frontón triangular. De modo similar se trataron las restantes fachadas, reformando la portada a la calle de Bordadores, de sillería almohadillada en arco de medio punto, que se rebajó con la inclusión de un óculo, y se coronó con una cornisa volada sobre la que campea un escudo pontificio de Inocencio VI. Igualmente se trató la fachada a la plazuela de San Miguel, con una puerta barroca similar a la anterior; de modo que sólo el paramento revocado hacia el pasadizo de San Ginés refleja el aspecto de la iglesia antigua. En el interior, se introdujo en el friso que recorre longitudinalmente la nave el texto de la historia del martirio de san Ginés y se renovaron los tres retablos de la cabecera, reproduciendo los diseños originales con algunas variantes y mejores materiales.
A pesar de haber perdido numerosas obras de arte durante su larga historia, actualmente todavía podemos apreciar en San Ginés retablos barrocos de Juan de Porres y Sebastián Herrera Barnuevo, y neoclásicos de Diego de Villanueva, Pedro Arnal y Tiburcio Pérez Cuervo; estatuas del escultor napolitano Michelangelo Naccherino -el orante en bronce del licenciado Barrionuevo modelado en 1607-, y de Mariano Bellver, Juan Alonso Villabrille Ron, Juan Adán, Alfonso Giraldo Bergaz y Valeriano Salvatierra; y, sobre todo, lienzos de pintores como Michel Coxcie, Alonso Cano, Lucas Jordán (Luca Giordano), Antonio de Pereda, José Antolinez, Antonio Palomino, Antonio de Lanchares, etc; mereciendo mención especial La expulsión de los mercaderes del templo o Purificación del templo, ejecutada por El Greco.
