La conocida Iglesia de San Antonio de los Portugueses forma parte del conjunto hospitalario fundado por Felipe III en 1604, a través del Consejo de Portugal, para atender a los súbditos portugueses residentes en Madrid, iniciándose la construcción del templo en 1624, siendo concluida en 1633. Tras la separación de Portugal de la corona española en 1689, el hospital fue destinado a la atención de la comunidad alemana por mandato de doña Mariana de Austria pasando a conocerse como Iglesia de San Antonio de los Alemanes. Con Felipe V el hospital y la iglesia se destina a la Hermandad del Refugio, institución fundada en 1615 por el jesuita Bernardino de Antequera, dedicada a la atención de los más necesitados. El templo es diseñado por el arquitecto Pedro Sánchez y revisado por Juan Gómez de Mora, siendo ejecutado por Francisco Seseña. El diseño sigue modelos de Borromini configurándose en una planta elíptica inscrita en un rectángulo cubierta por una bóveda con lunetos sobre cornisa que recorre todo el perímetro del templo. Su interior se encuentra profusamente decorado con frescos de escenas religiosas y arquitecturas fingidas, otorgando un ambiente efectista y escenográfico propio de la Contrarreforma. La cúpula oval, diseñada por Coloma y Miteli, fue pintada por Juan Carreño de Miranda y Francisco Ricci en 1662, y fue complementada por unos relieves en estuco bajo la cornisa, obra de Juan Bautista Morelli en 1668. Bajo patrocinio de Mariana de Neoburgo, segunda esposa de carlos II, Lucas Jordán (Lucca Giordano) transfroma la espacialidad interior y ejecuta la decoración de las paredes de la iglesia entre 1698 y 1701. El napolitano cambió las capillas-hornacinas, desmontando los retablos y sustituyéndolos por gruesas molduras y desmontando los relieves de Morelli. El programa iconográfico se distribuye de la siguiente manera en el interior del templo: en el centro de la cúpula, la Gloria de San Antonio, obra de Carreño; en la parte inferior de la cúpula, un tambor fingido de columnas pareadas con frontones y volutas en cuyos fustes encontramos figuras de santos y beatos de origen portugués, ejecutados por Carreño y Ricci; sin solución de continuidad, en los muros verticales del templo Lucas Jordán representa ocho milagros de san Antonio, sobre tapices fingidos tensados bajo la cornisa de la cúpula sustentados por ángeles niños y mancebos. También de Lucas Jordán son las parejas de ángeles tenantes de cartelas broncíneas fingidas, los ángeles que desbordan el marco de la cúpula y la nube donde se coloca a San Antonio. Completan la decoración interior seis retablos barrocos de madera estucada, sobre los cuales se colocan seis óvalos con retratos de los reyes. De Lucas Jordán son las pinturas de distintos altares: el dedicado a San Carlos Borromeo curando a los enfermos; el del Calvario y el altar de Santa Ana y san Joaquín con la Virgen niña. De Eugenio Cajés es la pintura de Santa Engracia, del siglo XVII. En su interior también destaca un órgano de estilo romántico francés construido en 1923 por la casa Eleizgaray & Cía., de Azpeitia. Otras estancias que completan la iglesia es la sacristía y una cripta de planta de cruz latina.
El exterior, muy austero en decoración contrasta con la exhuberancia interior: paramentos de ladrillo rojo combina con la piedra en zócalos y ventanas. El acceso de sencilla puerta se dispone en chaflán, sobre la que se ubica una hornacina flanqueada por pilastras coronada con frontón curvo que alberga la imagen de San Antonio de Padua con el Niño, atribuida a Manuel Pereira. Al exterior se puede observar el volúmen octogonal envolviendo a la cúpula coronado con chapitel. Durante el siglo XIX, el arquitecto Antonio Ruiz de Salces reforma el exterior y construye el edificio anexo, sede de la Hermandad y el Colegio de la Purísima Concepción, dando uniformidad al conjunto.
