La Colegiata de San Isidro el Real fue construida como iglesia del antiguo Colegio Imperial de la Compañía de Jesús, sustituyendo una antigua iglesia jesuítica más pequeña dedicada a los santos Pedro y Pablo, trazada por el padre Bartolomé Bustamante en 1562 e inaugurada por Felipe II en 1567. El nuevo templo, que toma como modelo la iglesia romana del Gesú, fue proyectado por el jesuita Pedro Sánchez, que desde 1622 –cuando Felipe IV colocó la primera piedra- hasta su muerte en 1633 dirigió las obras, con la colaboración del hermano Juan de Haro, albañil, y del también jesuita Francisco Bautista, que continuó los trabajos y se encargó de diseñar los alzados sobre la planta trazada por Sánchez, ayudado por los hermanos Pedro Ferrer y Andrés Sanchez, concluyendo la construcción con algunas mejoras y añadidos en 1664, aunque ya había sido consagrada por el nuncio Julio Rospigliosi bajo la advocación de San Francisco Javier en 1651. El templo presenta planta de cruz latina de una sola nave muy amplia acorde con los modelos contrarreformistas, a la que se abren directamente las capillas laterales, con transepto con cúpula sobre pechinas con tambor y linterna sobre el crucero, y cabecera plana. La cúpula presenta la singularidad de ser la primera encamonada, es decir, ejecutada según una invención del hermano Bautista para levantar bóvedas ligeras y baratas partiendo de una estructura de costillas de madera (camones) trasdosada con pizarra y plomo, que reviste un casquete interior de ladrillo y escayola. También presenta interés la distribución de la nave, con tres tramos separados por pilastras pareadas lo suficientemente separadas para dar paso entre ellas a pequeñas capillas de planta rectangular, que se alternan con las mayores cuadradas y se comunican entre sí, sumando cinco a cada lado. Sobre estas capillas se abren las tribunas: una en arco de medio punto para las capillas mayores y dos adinteladas superpuestas para las menores; formando un alzado interior a modo de arcos triunfales enlazados, que tiene su reflejo inmediato en el tramo central de la fachada, que reproduce exactamente esta misma disposición sustituyendo las pilastras por columnas entregadas y la tribuna sobre el arco central de entrada por una hornacina para el santo titular; logrando una perfecta integración de interior y exterior a costa de retrasar el piñón de la cubierta a un segundo plano tras una balaustrada. Esta fachada está ejecutada en sillería granítica, que se extiende al cuerpo bajo delimitado por pilastras de las torres que la flanquean, sobre el que se apoyaba un segundo cuerpo de ladrillo visto y sillería rematado inicialmente por pobres tejadillos a dos aguas a la espera de las cúpulas que debían coronarlas. Dos jesuitas flamencos, Ignacio Raeth y Adriano Dierix, pintaron al fresco las bóvedas, pechinas y cúpula, y el propio hermano Bautista labró las esculturas en los machones del crucero –excluido un San Felipe de Manuel Pereira-; reuniendo junto a los valiosos retablos, pinturas e imágenes que embellecían las capillas, “la más cumplida representación del arte castizo del siglo XVII como ningún museo, al menos en cuanto a la escuela de Madrid”.
En la primera mitad del siglo XVIII el interior fue enriquecido con una banal decoración rococó superpuesta a los fustes de las pilastras, metopas y entrecalles que enturbia la claridad del alzado interior. Los jesuitas fueron expulsados de España y sus territorios en 1767, reinando Carlos III, y la iglesia pasó a ser Colegiata, cambiando su advocación a la del muy popular San Isidro con el fin de hacer olvidar la original, y aprovechando que según la tradición en este solar estuvo la Casa de los Vera donde el santo excavó uno de sus pozos milagrosos. Por este motivo, en 1769 se renovó completamente el presbiterio según un proyecto de Ventura Rodríguez, que aprovechó las trazas y el retablo del hermano Bautista, pero depurando las líneas y decoraciones barrocos para adecuarlos al canon neoclásico. Así, convirtió el orden madrileño de las columnas –un toscano estilizado con hojas de acanto en el capitel- en un correcto compuesto, eliminó el mensulado del entablamento y decoró el arco toral con grecas y los lunetos de su bóveda con medallones en relieve; mientras que en el retablo reaprovechó los escudos y las figuras de los apóstoles Pedro y Pablo de la coronación pintándolas de blanco, al igual que las de los santos labradores de Manuel Pereira traídas de la capilla de San Isidro: cuatro en el retablo y seis en los intercolumnios de las pilastras que flanquean el presbiterio. El cuadro de San Francisco Javier de Francisco Rizi fue sustituido por otro de la Trinidad con santos de Antón Raphael Mengs, y el central de San Francisco Javier bautizando indios del flamenco Cornelio Schut por una gran hornacina donde se superpusieron las urnas funerarias de Santa María de la Cabeza –traída del oratorio del Ayuntamiento- y de San Isidro –procedente de su capilla en San Andrés-, entre las figuras alegóricas de la Fe de Manuel Álvarez “el Griego” y la Humildad de Francisco Gutiérrez, y bajo una Apoteosis de San Isidro de Juan Pascual de Mena. Rodríguez trazó también instaló el coro bajo y los hermosos órganos a ambos lados del presbiterio, que fueron modelo para otros muchos posteriores. Con el regreso de Fernando VII al trono, la Colegiata volvió a depender de los jesuitas hasta 1835; y al crearse en 1885 la diócesis de Madrid-Alcalá obtuvo la categoría de catedral provisional, construyéndose un coro alto a los pies que desfiguró la traza de la nave.
El templo fue incendiado al comienzo de la Guerra Civil (1936-1939), perdiendo las cubiertas y la cúpula central así como retablos y pìnturas. La iglesia fue reconstruida en 1941 por el arquitecto Javier Barroso, que alteró algunas trazas del edificio original y recreció las torres con nuevos cuerpos rematados por cupulillas revestidas de pizarra. También repuso las esculturas de San Isidro y Santa María de la Cabeza de la hornacina central, copia de las de Juan Pascual de Mena perdidas durante la Guerra Civil; pero las magníficas rejas que cierran los accesos –con escudo de la emperatriz María de Austria en el arco central- son las originales. En el interior se intentó imitar lo perdido, incluido el desafortunado coro alto y el soberbio retablo mayor, reproducido por José Lapayese Bruna con esculturas de José Luis Vicent Llorente, y mesa de altar y expositor de Félix Granda. Aunque casi todas obras de arte se perdieron, todavía se pueden admirar algunas joyas artísticas originales en la antigua capilla del Cristo de la Buena Muerte, que antaño alojaba el famoso crucificado de Juan de Mesa que actualmente preside el altar mayor de la catedral de la Almudena, sustituido por una copia moderna del sevillano Jesús del Gran Poder, entre pinturas de Francisco Rizi y frescos de Dionisio Mantuano bajo una cúpula decorada por Claudio Coello; en la capilla contigua de San José se expone un retablo barroco con San Antón y San Antonio por Francisco Herrera el Mozo y estatua del titular por Luis Salvador Carmona; y en la inmediata de las Trinidades se salvó el retablo de Sebastián Herrera Barnuevo con una Sagrada Familia que es su obra maestra; igualmente el crucero del evangelio está presidido por el retablo de José de la Torre y Francisco Rizi que acoge la espectacular Conversión de San Francisco de Borja pintada por este ultimo; y en este mismo lateral se alza la capilla de Nuestra Señora del Buen Consejo, diseñada por Sebastián Herrera Barnuevo a modo de pequeña iglesia con planta de cruz latina y cúpula sobre tambor con linterna en el crucero, con un retablo barroco del siglo XVIII con esculturas de San Joaquín y Santa Ana, obra de Pablo González Velázquez. A estas piezas históricas se sumaron otras procedentes de diversos lugares, como un retablo de Sebastián de Benavente de hacia 1670-75 procedente de la demolida capilla de los santos médicos Cosme y Damián de la iglesia del Carmen; u otro retablo palentino del siglo XVI a cuyos pies se instaló el grupo escultórico de la Dormición de la Virgen procedente igualmente del Carmen, obra madrileña del siglo XVII exceptuada la Virgen que realizó Tomás Parés en 1948 para sustituir a la original destruida en la Guerra. En 1993 recuperó su título de Colegiata tras ser consagrada la nueva sede arzobispal de la Almudena.
