El actualmente conocido como Instituto Cardenal Cisneros es creado por el Plan Pidal de 1845 bajo el nombre de Instituto del Noviciado, ya que imparte sus clases en aulas de la Universidad Literaria de Madrid, instalada en Alcalá de Henares en 1836, pero que se traslada al edificio de Noviciado de jesuitas de la calle de San Bernardo, edificio del siglo XVII, en 1842, cuando es ocupado por la Universidad Central. En 1877, por Real Orden de 21 de junio, cambia el nombre por el de Instituto Cardenal Cisneros, en honor a su fundador. El Instituto no tuvo ubicación propia hasta que se instala en el edificio de ampliación del conjunto de Noviciado que Francisco Jareño ejecuta en 1882, tras la adquisición de un solar ocupado por la casa del marqués de Bendaña esquina a la calle de los Reyes. Se trataba de un edificio de planta rectangular con jardín y fachada con vanos en arco distribuidos de forma simétrica, en cuyo interior destaca la escalera imperial de mármol, iluminada con vidrieras en la que se representan grecas y el escudo del Cardenal Cisneros, que comunica las plantas donde se distribuyen las aulas y otras dependencias. Las antiguas aulas del instituto eran escalonadas con bancos corridos en madera donde se sentaban los alumnos frente a la tarima desde donde los profesores impartían sus lecciones. Actualmente se conserva tan sólo una sala con esta estructura. El instituto también contaba con Gabinetes de Historia Natural, Física, Química, Matemáticas, Geografía e Historia, etc., incluso con un Jardín Botánico, en la huerta de la Universidad, cuyos frutos y plantas eran repartidos gratuitamente entre los vecinos probres de la villa.
Los primeros alumnos de este instituto eran exclusivamente varones, con paulatino aumento de mujeres que tendrá su punto álgido en la década de los años treinta del siglo XX. Durante la Guerra Civil (1936-1939) se paralizó la actividad académica, debido a la proximidad con el frente de la Ciudad Universitaria y por la caida de obuses del bando sublevado en el edificio provocando desperfectos. En la década de 1950, a consecuencia del aumento del número del alumnado, el edificio fue ampliado en una tercera altura recibiendo esta planta el nombre popular de “el palomar”. En esos años también se suprime la enseñanza mixta, volviendo a ser instituto masculino hasta el curso de 1984-1985 que las puertas se abren de nuevo a las mujeres. Más tarde, en 1957, el traslado de algunas facultades de la Universidad Central a la nueva Ciudad Universitaría, supuso la ocupación de más dependencias anejas al Patio del Rector.
Cuenta con un importante archivo de expedientes académicos de estudiantes ilustres como Antonio Machado o María Goyti, entre otros muchos, y profesores que han pasado por esta institución, así como informes de los desperfectos ocasionados en la Guerra Civil que han pasado al Archivo Histórico de la Comunidad de Madrid. En su biblioteca, que ha sido estudiada por Carmen Rodríguez, se ha hallado el primer libro de texto de Historia Natural.
